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Labor aktuell Update: Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe Symptomatik Clostridium difficile ist ein obligat anaerobes grampositives Stäbchen. Es ist zur Sporenbildung befähigt, das heißt, es ist gegenüber Umwelteinflüssen inklusive gängigen Desinfektionsmitteln relativ unempfindlich. Bis zu 5% der gesunden Erwachsenen und bis zu 35% der stationären Patienten sind asymptomatisch im Gastrointestinaltrakt mit C. difficile kolonisiert. Jedoch ist bei jeder Diarrhö, die in Zusammenhang mit einer Antibiotikatherapie (bis zu mehreren Wochen nach Therapieende) oder Multimorbidität steht oder 72 Stunden nach Krankenhausaufnahme (nosokomiale Diarrhö) auftritt, als Erstes eine C. difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) auszuschließen. Für die CDAD sind maßgeblich die Zytotoxine A und B, die bei schweren Verläufen zu einer C. difficile Infektion (CDI) mit pseudomembranöser Kolitis, toxischem Megakolon und zum Tod führen. In Nordamerika und anderen europäischen Ländern kam es zu Ausbrüchen durch den Ribotypenstamm 027, der offenbar mit einer besonders hohen Erkrankungsschwere und Letalität einhergeht. Weitere Besonderheiten seiner Virulenz bestehen in der Produktion eines zusätzlichen binären Toxins sowie einer partiellen Gen-Deletion und einem Frame-Shift. Der epidemische C. difficile Ribotyp 027 zeichnet sich des Weiteren durch die Resistenz gegenüber Gyrasehemmern aus. Zwar konnten in Deutschland nach anfänglicher Alarmierung aufgrund eines kleinen C. difficile 027 Ausbruchs keine weiteren größeren Ausbrüche registriert werden, nichtsdestotrotz ist auch in Deutschland die CDI Inzidenz, Morbidität und Letalität dramatisch angestiegen. Neben dem Ribotyp 027 scheinen auch andere Typen, wie zum Beispiel 001, über ähnliche Resistenz- und Virulenz-Mechanismen zu verfügen 1,2.

Diagnostik • •

Der Nachweis eines C. difficile-spezifischen Oberflächen Antigens (Glutamat Dehydrogenase) mittels ELISA stellt eine hochsensitive schnelle Methode dar, ein positiver Befund erlaubt jedoch keine Unterscheidung zwischen Toxin-Bildner und Nicht-Toxin-Bildner (ungefähr 20% bis 25% der C. difficile Antigen Nachweise beruhen auf Nicht-Toxin-Bildner) 1. Die C. difficile Toxine A und B sind umweltlabile Proteine, welche nach mehreren Stunden zerfallen und nicht mehr detektierbar sind. Die Sensitivität der ELISA Untersuchung hängt dementsprechend von der Präanalytik ab, das heißt von der Zeitdauer zwischen Abnahme des Stuhls und Ankunft im Labor. Ein C. difficile Toxin A/B Nachweis mittels ELISA ist nur in ungefähr 30% direkt aus dem Stuhl möglich und benötigt in ungefähr 60% eine 2- bis 3-tägige Anreicherungskultur 1. …2

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Wallstraße 10, 41061 Mönchengladbach Telefon 0 21 61 / 81 94 0, Telefax 0 21 61 / 81 94 50 [email protected]

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Die C. difficile Kultur stellt eine hochsensitive Methode dar, da das sporenbildende Bakterium umweltresistent ist und daher auch nach längerer Transportdauer anzüchtbar ist. Eine C. difficile Kultur ist unabdingbar für eine Ribotypisierung bei Verdacht auf einen nosokomialen Ausbruch und kann in Ausnahmefällen wie zum Beispiel bei rezidivierenden Verläufen zur Verlaufskontrolle eine sinnvolle Option darstellen. Eine Kultur benötigt 2 bis 3 Tage Inkubationszeit.



Neueste Untersuchungen demonstrieren, dass ein C. difficile Toxin A/B DNA-Nachweis mittels PCR eine schnelle hochsensitive und hochspezifische Methode ist, deren Aussagekraft maximal ist, wenn sie bei entsprechender klinischer Symptomatik eingesetzt wird 3. Eine C. difficile Toxin A/B PCR sollte nicht zur Verlaufskontrolle eingesetzt werden, da nach erfolgreicher Sanierung noch mehrere Wochen C. difficile DNA ausgeschieden wird. In extrem wenigen Ausnahmefällen ist C. difficile Toxin A/B trotz bei fehlendem Toxin Protein nachweisbar (weniger als 0,5%) 1.

Diagnostik: schnell und spezifisch! Als Folge der hier angeführten Gründe stellt das MVZ Dr. Stein + Kollegen ab dem 15.8.2010 den C. difficile Toxin A/B Nachweis auf eine kostengünstige und gleichzeitig schnelle und hochspezifische Stufendiagnostik um. 1. Ein kostengünstiger und schneller C. difficile Antigen ELISA wird als Screening Methode eingesetzt. Bei einem negativen Ergebnis ist die Untersuchung abgeschlossen. 2. Eine C. difficile Toxin A/B PCR wird einem positiven C. difficile Antigen Resultat unmittelbar angeschlossen. Falls diese Untersuchung negativ ist, deutet dies auf ein nicht-Toxin-bildendes C. difficile Bakterium hin. Ein positives PCR Ergebnis bestätigt den Verdacht auf eine CDI. Wir führen weiterhin eine kulturelle Anzucht zwecks Ribotypisierung mit Resistenztestung durch (spezieller Anforderungsschein kann angefordert werden). Die Kultur mit Typisierung muss hierfür innerhalb einer Woche nach Eingang des Stuhlmaterials angefordert sein oder ein neuer Stuhl eingeschickt werden.

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Therapie Aktive Immunisierung, passive Immuntherapie, Probiotika, fäkale Transplantation, Toxin-absorbierende Substanzen bieten vielversprechende therapeutische Ansätze für die Zukunft. Aktuell sind folgende antibiotische Maßnahmen empfohlen:



Primärtherapie CDI – orale Therapie möglich 4 • • • • • •

Nur symptomatische Patienten behandeln Keine Antiperistaltika oder Opiate verabreichen Bei laufender Antibiotikatherapie bei leichtem Verlauf (< 4 Stühle/Tag) als Erstmaßnahme Antiinfektivum möglichst absetzen Leichte bis mittelschwere CDI (keine PMC, mäßige Leukozytose, kein oder nur geringes Fieber): Metronidazol oral (3 x 500 mg/d) für 10 Tage Schwere CDI (Fieber, Leukozytose > 15.000, PMC): Vancomycin oral (4 x 125-500 mg/d) für 10 Tage



Primärtherapie CDI – orale Therapie nicht möglich 4 • • •

Leichte bis mittelschwere CDI: Metronidazol i.v. (3 x 500 mg/d) für 10 Tage Schwere CDI: über Sonde bzw. rektal verabreichtes Vancomycin (4 x 500 mg/d) in jeweils 100 ml NaCL kombiniert mit Metronidazol i.v. (3 x 500 mg/d) Bei Perforation, allgemeiner Verschlechterung ohne Ansprechen auf Antibiotika und toxischem Megakolon oder schwerem Ileus: Kolektomie (frühzeitig genug kolektomieren bevor Serumlaktat 5.0 nmol/L überschreitet)

Therapieschema beim 1. Rezidiv der CDI 5

Therapieschema bei weiteren Rezidiven der CDI 5

Metronidazol (3 x 500 mg/d) oder Vancomycin (4 x 250-500 mg/d) für 10 Tage

Vancomycin 4 x 500 mg/d für 10 Tage

Vancomycin mit Dosisreduktion auf 2 x 125-250 mg/d über 2-3 Tage Vancomycin (2 x 125-250 mg/d) über 2 Wochen gepulst jeden 2. Tag Anmerkung: Antibiotikatherapie mit S. boulardi (2 x 500 mg/d) komplementieren

Vancomycin mit Dosisreduktion auf 2 x 125-250 mg/d über 5 Tage Vancomycin (2 x 125-250 mg/d) über 1 Woche gepulst jeden 2. Tag Vancomycin (2 x 125-250 mg/d) über 1 Woche gepulst jeden 3. Tag kontinuierlich Abstände bis auf 10 Tage Therapiepause verlängern, dann Vancomycin absetzen Anmerkung: Antibiotikatherapie mit S. boulardi (2 x 500 mg/d) komplementieren …4

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Hygienemaßnahmen Die Übertragung von C. difficile geschieht durch widerstandsfähige Sporen, wobei auch unbelebte Flächen eine Rolle spielen. Folgende Besonderheiten sind hier zusammengefasst und zu beachten: 1. 2. 3.

Die Unterbringung eines CDI Patienten in einem Einzelzimmer mit Nasszelle ist bei symptomatischen oder inkontinenten Patienten indiziert. Bei möglichem Kontakt zu Stuhl oder Erreger-belasteten Flächen ist das Tragen von Schutzhandschuhen und -kittel notwendig. Zusätzlich zur Händedesinfektion ist eine Händewaschung erforderlich (Sporen sind Alkoholresistent) 2.

Meldepflicht Es besteht eine namentliche Meldepflicht für schwer verlaufende CDI mit Toxinnachweis nach §6 Abs. 1, Nr. 5a Infektionsschutzgesetz (IfSG) 2. Ansprechpartner: Fachärzte für Medizinische Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie der Abteilung Infektiologische Diagnostik und Beratung des MVZ Dr. STEIN + KOLLEGEN, Mönchengladbach Telefon: 0 21 61 - 81 94 - 300 Mönchengladbach, im Oktober 2010

Referenzen 1. 2. 3. 4. 5.

Eigene unveröffentlichte Ergebnisse www.rki.de, Stand 03.08.2010 Evaluation of diagnostic tests for Clostridium difficile infection. Swindells J, Brenwald N, Reading N, Oppenheim B. Clin Microbiol. 2010 Feb;48(2):606-8. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Bauer MP, Kuijper EJ, van Dissel JT; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Clin Microbiol Infect. 2009 Dec;15(12):1067-79. Treatment of recurrent Clostridium difficile-associated disease. Surawicz CM. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004; 1(1): 32-8.

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