Diabetologie und Sto 5wechsel

Definition und Häufigkeit Eine Fettleber kann viele Ursache haben. Dabei gilt es zunächst systematisch anamnestisch und bei Verdacht auch laborchemisc...

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Diabetologie und Stoffwechsel Oktober 2019 Seite S103–S324 14. Jahrgang

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Offizielles Organ der Deutschen Diabetes Gesellschaft

CLINICAL PRACTICE RECOMMENDATIONS

Heft S2 • Oktober 2019 • 14. Jahrgang • Seite S103 – S324

S2

PRAXISEMPFEHLUNGEN DDG

Supplement

Praxisempfehlungen der Deutschen Diabetes Gesellschaft Herausgegeben von A. Neu und M. Kellerer im Auftrag der DDG

▪ Aktualisierte Version 2019

DDG-Praxisempfehlung

Diabetes und Fettleber

Autoren Norbert Stefan1, 2, 3, Michael Roden1, 4, 5

Institute 1 Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD) 2 Heisenberg-Professur und Lehrstuhl für klinischexperimentelle Diabetologie, Abteilung für Innere Medizin IV, Bereiche Endokrinologie, Diabetologie und Nephrologie, Universitätsklinikum Tübingen 3 Abteilung Pathophysiologie des Prädiabetes des Instituts für Diabetesforschung und Metabolische Erkrankungen (IDM) des Helmholtz Zentrums München an der Universität Tübingen 4 Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinsche Fakultät der Heinrich-Heine-Universität und Universitätsklinikum Düsseldorf 5 Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes Zentrum (DDZ), Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) betrifft weltweit mehr als 25 % der erwachsenen Bevölkerung. Nach Analysen für das Jahr 2016 nimmt Deutschland bezüglich der Prävalenz der NAFLD (22,9 % der Gesamtbevölkerung) den dritten Platz hinter Greichenland (41 %) und Italien (25,4 %) ein. Für das Jahr 2030 wurde für Deutschland eine Zunahme der Prävalenz der NAFLD auf 26,4 % berechnet [2, 3]. Mit etwa 70 % ist die Häufigkeit der NAFLD dabei besonders hoch bei Menschen mit Adipositas und/oder Typ-2-Diabetes [2]. Eine NAFLD tritt aber auch bei etwa 7 % der schlanken Menschen auf und ist dann häufiger genetisch bedingt [2]. NAFLD gilt in Europa und den USA als die mittlerweile häufigste Ursache chronischer Lebererkrankungen. Allerdings sterben die meisten Menschen mit einer NAFLD an den Folgen des Diabetes bzw. an kardiovaskulären Erkrankungen. Deshalb gilt es vor allem bei Menschen mit Typ-2-Diabetes nach dem Vorliegen einer NAFLD und vor allem nach dem Schweregrad der NAFLD zu fahnden und die Therapie entsprechend zu planen [3, 4].

Definition und Häufigkeit Eine Fettleber kann viele Ursache haben. Dabei gilt es zunächst systematisch anamnestisch und bei Verdacht auch laborchemisch nach spezifischen Erkrankungen oder medikamentösen Therapien zu fahnden (▶ Tab. 1). Gibt es keine Hinweise für diese Erkrankun-

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Bibliografie DOI https://doi.org/10.1055/a-0898-9876 Diabetologie 2019; 14 (Suppl 2): S222–S225 © Georg Thieme Verlag KG, Stuttgart · New York ISSN 1861-9002 Zitierweise für diesen Artikel Diabetologie 2019; 14 (Suppl 2): S222–S225 Dieser Beitrag ist eine aktualisierte Version des Artikels Diabetologie 2018; 13 (Suppl 2): S205–S208 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Norbert Stefan Universitätsklinik Tübingen Otfried-Müller-Str. 10, 72076 Tübingen [email protected] Prof. Dr. Dr. h.c. med. univ. Michael Roden c/o Deutsches Diabetes Zentrum (DDZ) Aufʼm Hennekamp 65, 40225 Düsseldorf [email protected]

gen, dann liegt sehr häufig eine NAFLD vor. Die NAFLD umfasst nicht nur die nichtalkoholische Fettleber (einfache nichtalkolholische Steatose, NAFL), mit der keine relevanten entzündlichen oder fibrotischen Veränderungen in der Leber einhergehen und die etwa 70 % der Menschen mit NAFLD betrifft, sondern auch die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Leberfibrose und -zirrhose ohne andere Genese. Diese stellen fortgeschrittene Stadien der NAFLD dar, wobei NASH bei etwa 30 % der Menschen mit NAFLD vorliegt. Bei Menschen mit einer Fettleber und einem Diabetes liegt die Wahrscheinlichkeit für eine NASH bei > 40 % [1, 4].

Diagnostik Zur Diagnose der NAFLD werden zurzeit die Ultraschalluntersuchung, die Protonen-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS) und die MR-Bildgebung (MR-Imaging, MRI) herangezogen (▶ Abb. 1). Die beiden nichtinvasiven MR-Methoden ermöglichen eine präzise Bestimmung des Fettgehalts der Leber und werden daher mittlerweile zur Quantifizierung des Fettgehalts der Leberbiopsie vorgezogen. Zur Diagnose entzündlicher Veränderungen, also der NASH, ist die Leberbiopsie derzeit noch am besten geeignet. Die Leberbiopsie wird auch zur Diagnose der Leberfibrose favorisiert. Ultraschall- oder MR-basierte Techniken wie Fibroscan und MRElastografie (MRE) sind recht genaue, aber auch teure, nichtinva-

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▶ Tab. 1 Ursachen einer Fettleber. Ursachen

Diagnostik

Nichtalkoholische Fettleber

Steatose ohne unten genannte Ursachen.

Alkohol

> 21 Standardgetränke1 pro Woche bei Männern > 14 Standardgetränke1 pro Woche bei Frauen

Medikamente

z. B. Glukokortikoide, Östrogene, Amiodaron, Tamoxifen, Tetrazyklin, Methotrexat, Valproinsäure, antivirale Medikamente, Perhexilin-Maleat, Chloroquin

Virushepatitis

Virusserologie

Autoimmunhepatitis

Autoimmunserologie

Hämochromatose

erhöhte Ferritinwerte und Transferrinsättigung im Serum

Morbus Wilson

erniedrigte Coeruloplasminwerte im Serum

Alpha-1-Antitrypsinmangel

erniedrigte Alpha-1-Antitrypsinwerte im Serum

Zöliakie

Gliadin-Antikörper, Anti-Tissue-Transglutaminase

Andere

z. B. massive Unterernährung, Hypobetalipoproteinämie, Lipodystrophie, ausgeprägte chronisch-entzündliche Darmerkrankungen

1

Ein Standardgetränk enthält 14 g Alkohol.

sive Methoden zur Diagnose der Fibrose (▶ Tab. 2). Allerdings stehen auch Tests bzw. Scores zur Verfügung, die anhand von anthropometrischen und laborchemischen Parametern eine Risikoeinschätzung von NASH und Fibrose ermöglichen. Jenseits von Transaminasen (ALT/GPT, AST/GOT) können auch spezielle Tests die Diagnose vor allem der Stadien 3 und 4 der Fibrose ermöglichen [4–7], wobei die Treffsicherheit besonders bei Diabetes mellitus eher geringer zu sein scheint [8].

Risiko für fortgeschrittene Lebererkrankungen und kardiometabolische Erkrankungen bei der NAFLD In einer großen Metaanalyse von 11 Studien wurde gezeigt, dass bei Menschen mit einer durch die Leberbiopsie nachgewiesenen NAFLD mit Fibrose über einen Zeitraum von 2145,5 Personenjahren in 33 % eine Progression, in 43 % eine Stabilisation und in 22 % eine Regression der Fibrose beobachtet wurde [9]. Interessanterweise haben aber genauso viele Menschen mit NAFL oder NASH (jeweils etwa 18 %) ohne Fibrose in der ersten Leberbiopsie einen Progress zur fortgeschrittenen Fibrose in der Folgebiopsie [9]. Ebenso kann sich ein hepatozelluläres Karzinom bei NAFLD direkt aus einer NAFL, ohne Durchlauf einer NASH, entwickeln [1]. Menschen mit einer NAFLD haben ein 2- bis 6-fach erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes und/oder kardiovaskuläre Erkrankungen [10]. Dabei ist dieses Risiko besonders hoch, wenn eine Bauchfettsucht, und vor allem, wenn eine Insulinresistenz vorliegt. Da mehr

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METABOLISCHE RISIKOFAKTOREN + (Dysglykämie,Metabolisches Syndrom) Ultraschall (Steatose-Biomarker1) Leberenzyme2

STEATOSE+/– LEBERENZYME+3

STEATOSE+ LEBERENZYME–

STEATOSE– LEBERENZYME–

Dauerhaft und/oder Fibrose-Biomarker4 und/oder starkerhöhte 3 LEBERENZYME US/MR-Elastographie

NIEDRIGES RISIKO5 Kontrolle alle 2Jahre

ERHÖHTES RISIKO5 Zuweisung zum Spezialisten

Leberenzyme, Hepatologische Abklärung (Leberbiopsie?) Fibrose-Biomarker Therapie

Kontrolle alle 3–5Jahre

Ultraschall, Leberenzyme

1

FattyLiverIndex,SteatoTest,NAFLD_FS ALT, AST,GGT 3 sieheGL 4 NAFLD-FS,FIB-4,kommerzielle Test,z.B.:ELF,FibroTest,FibroMeter 5 siehe GL 2

▶ Abb. 1 Diagnosepfad.

Menschen mit einer NAFLD an Komplikationen des Diabetes, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, sterben [1], ist nicht nur die Diagnostik und Prävention von fortgeschrittenen Leberekrankungen, sondern vor allem von diabetesbedingten und kardiometabolischen Erkrankungen von größter Bedeutung.

Therapie der NAFLD An erster Stelle der Therapie der NAFLD und der Prävention ihrer Progression steht die Lebensstilmodifikation im Sinne einer kalorienreduzierten ausgewogenen Ernährung und einer Erhöhung der körperlichen Aktivität (▶ Tab. 3). Grundsätzlich ist die Effektivität der Lebensstilintervention vom Ausmaß der erzielten Reduktion des Körpergewichts abhängig. So bewirkt Gewichtsabnahme von etwa 5 % eine etwa 30 %ige Abnahme des Leberfettgehalts. Um aber eine hepatische Inflammation und Fibrose positiv zu beeinflussen, ist wahrscheinlich eine Gewichtsabnahme von mehr als 10 % notwendig. Hinsichtlich der Nährstoffzusammensetzung ist vor allem eine Verminderung von rasch resorbierbaren Kohlenhydraten, insbesondere von fruktosehaltigen Produkten, und von gesättigten Fettsäuren effektiv zur Therapie der NAFLD. Hinsichtlich der köperlichen Aktivität sollen Ausdauer- und Kraftsport gleicherweise additiv zur Ernährungsmodifikation wirksam sein [4].

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DDG-Praxisempfehlung

▶ Tab. 2 Diagnose der NAFLD. Methode

Charakteristika

Vorteile

Nachteile

Leberbiopsie

▪ Fetttröpfchen in > 5 % der Hepatozyten

▪ bislang Referenzmethode für die Fettbestimmung ▪ Referenzmethode für die Bestimmung der Entzündung und der Fibrose

▪ ▪ ▪ ▪

Sonografie

▪ Leber- und Nierenechogenität ▪ Abgrenzung zum Zwerchell und den intrahepatischen Strukturen

▪ breit verfügbar ▪ günstig

▪ geringe Sensitivität und Spezifität bei Fettgehalt < 25 %

Fettleberindex (FLI)

▪ ▪ ▪ ▪

▪ breit verfügbar ▪ günstig

▪ geringe Sensitivität und Spezifität bei Fettgehalt < 25 %

Fibroseindizes (nichtkommerziell: NAFLD-FS, FIB-4 Score; kommerziell: ELF, FibroTest, FibroMeter)

Formeln aus folgenden Parametern: ▪ Alter, ▪ BMI, ▪ Nüchternblutglukose, ▪ Diabetesdiagnose, ▪ GOT (AST), ▪ GPT (ALT), ▪ Gamma-GT (GGT), ▪ Thrombozyten, ▪ Albumin sowie zusätzlich ▪ spezifische Blutmarker

▪ breit verfügbar ▪ günstig

▪ geringe Sensitivität und Spezifität bei Fettgehalt < 25 %

Transiente Elastografie

▪ Ausbreitung des Impulses eines Niederfrequenzschallkopfes zur Schätzung des Fettgehalts und des Grades der Fibrose

▪ nichtinvasiv ▪ bessere Vorhersagekraft als der Fettleberindex oder die Fibroseindizes

▪ verminderte Sensitivität und Spezifität bei Adipositas ▪ relativ teuer

Computertomografie

▪ Houndsfield-Einheiten

▪ bessere Vorhersagekraft des Fettgehalts als der Fettleberindex oder die transiente Elastografie

▪ Strahlenbelastung ▪ der MR-Bildgebung unterlegen

MR-Bildgebung und -Spektroskopie

▪ MR-basierte Messung des Dichtegrades der Protonen der Triglyzeride und des Wassers (MR-PDFF) ▪ 1H-MR-Spektroskopie

▪ sehr präzise zur Diagnose des Fettgehalts ▪ geringer Stichprobenfehler

▪ sehr teuer

MR-Elastografie

▪ MR-basierte Bildgebung der Anregung des Gewebes durch niederfrequente Schallwellen

▪ relativ gut geeignet zur nichtinvasiven Diagnose der Fibrose ▪ geringer Stichprobenfehler

▪ sehr teuer

BMI Taillenumfang Gamma-GT Nüchtern-Triglyzeride

Bariatrische Chirurgie ausgeprägter Adipositas bzw. moderater Adipositas und Typ-2-Diabetes bewirkt parallel zur Gewichtsabnahme eine ausgeprägte Verminderung des Leberfettgehalts, wobei aber Effekte auf die Entzündung und die Fibrose der Leber noch nicht hinreichend untersucht sind [4]. Bislang ist noch keine pharmakologische Therapie der NAFLD zugelassen. Falls ein Typ-2-Diabetes vorliegt, kann man aber gezielt Medikamente zur Therapie des Diabetes einsetzen, um auch die NAFLD zu behandeln. Diesbezüglich empfehlen die gemeinsamen Leitlinien der Fachgesellschaften European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD) und European Association for the Study of Obesity (EASO) sowie jene der American Association for the Study of Liver Diseases den Einsatz von Pioglitazon, falls keine entsprechenden Kontraindikationen (Herzinsuffizienz, Anamnese für ein

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nicht zum Screening geeignet Stichprobenfehler invasiv komplikationsbehaftet

Harnblasenkarzinom, erhöhtes Risiko für Knochenfrakturen) vorliegen [4, 5]. Neueste Daten von Studien mit relativ kleinen Fallzahlen geben Hinweise, dass GLP1-Agonisten (GLP1: Glucagon-like Peptide 1) wie Liraglutide und SGLT2-Inhibitoren (SGLT2: Sodium dependent glucose transporter 2) den Leberfettgehalt bei NAFLD und Typ-2-Diabetes reduzieren können. Alle anderen pharmakologischen Therapien des Typ-2-Diabetes haben hinsichtlich des Verlaufs einer NAFLD bisher keine klinisch relevanten Effekte gezeigt [4].

Ausblick Die zunehmende Prävalenz von NAFLD bei den häufigsten Stoffwechselkrankheiten wie Adipositas und Typ-2-Diabetes erfordert

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▶ Tab. 2 Effekte der Intervention auf NAFLD und Diabetes. Intervention

Effekte auf die Leber

Systemische Effekte

Lebensstil

Steatose: ↓↓↓ Entzündung: ↓↓ Fibrose: ↓oder =

Blutglukose: ↓↓ Insulinresistenz: ↓↓ Dyslipidämie: ↓ Gewicht: ↓

bariatrische Chirurgie

Steatose: ↓↓↓ Entzündung: ↓ ? Fibrose: ?

Blutglukose: ↓↓↓ Insulinresistenz: ↓↓↓ Dyslipidämie: ↓ Gewicht: ↓↓↓

Pioglitazon

GLP1-Analoga

SGLT2-Inhibitoren

Steatose: ↓↓↓ Entzündung: ↓↓ Fibrose: ↓oder =

Blutglukose: ↓↓ Insulinresistenz: ↓↓↓ Dyslipidämie: ↓↓ Gewicht: ↑

Steatose: ↓↓ Entzündung: ↓ Fibrose: =

Blutglukose: ↓↓ Insulinresistenz: ↓↓ Dyslipidämie: ↓ Gewicht: ↓

Steatose: ↓ Entzündung: ? Fibrose: ?

Blutglukose: ↓↓ Insulinresistenz: ↓ Dyslipidämie: = Gewicht: ↓

Interessenkonflikt NS hat an Scientific Advisory Boards von Gilead, Genkyotex, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Sanofi, sowie an klinischen Studien von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Sanofi, DSM Nutritional Products und Roche Diagnostics teilgenommen. MR hat an Scientific Advisory Boards von BMS, Boehringer Ingelheim Pharma, Eli Lilly, Fishawack Group, Gilead Sci., Novo Nordisk, Poxel S.A. Société, Prosciento Inc., Sanofi, Servier Lab., Target Pharmasolutions, Terra Firma sowie an klinischen Studien von Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim, Nutricia/Danone and Novartis teilgenommen.

Literatur [1] Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016; 64: 73–84 [2] Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease – A global public health perspective. J Hepatol 2019; 70: 531–544 [3] Estes C, Anstee QM, Arias-Loste MT et al. Modeling NAFLD Disease Burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016–2030. J Hepatol 2018; 69: 896–904 [4] Stefan N, Häring HU, Cusi K. Non-alcoholic fatty liver disease: causes, diagnosis, cardiometabolic consequences, and treatment strategies. Lancet Diabetes Endocrinol. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 313–324 [5] Tilg H, Moschen AR, Roden M. NAFLD and diabetes mellitus. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2017; 14: 32–42

ein gezieltes Screening und eine sorgfältige Diagnose von Leberkrankheiten bei diesen Patientengruppen. Eine frühzeitige Prävention bzw. Therapie von NAFLD wird nicht nur die leberspezifischen, sondern vor allem auch die diabetesspezifischen Folgen und Komplikationen reduzieren können. Dazu bedarf es in Zukunft zum einen der Ausnutzung aller vorhandenen diagnostischen Möglichkeiten, einschließlich des Fibrose-Screenings, zum anderen aber auch der Weiterentwicklung von kostengünstigen und nicht- bzw. wenig invasiven Tests. Das erklärte Ziel dabei ist die Reduktion von Leberbiopsien zur Diagnose und vor allem zur Beurteilung des Verlaufs von NAFLD und der Effektivität von Therapien. Gegenwärtig fehlen noch immer große Studien, die die Effektivität von neuen Monotherapien oder Kombinationstherapien vorhandener Pharmaka überzeugend nachgewiesen haben. Allerdings werden derzeit bereits unterschiedliche innovative Therapiekonzepte experimentell und klinisch geprüft, sodass in näherer Zukunft spezifische Therapieempfehlungen für die steigende Zahl von Patienten mit NAFLD und Diabetes zu erwarten sein dürften.

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[6] European Association for the Study of the Liver (EASL); European European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. Diabetologia 2016; 59: 1121–1140 [7] Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2018; 67: 328–357 [8] Bril F, McPhaul MJ, Caulfield MP et al. Performance of the SteatoTest, ActiTest, NashTest and FibroTest in a multiethnic cohort of patients with type 2 diabetes mellitus. J Investig Med 2019; 67: 303–311 [9] Singh S, Allen AM, Wang Z et al. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and metaanalysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 643–654.e1–9 [10] Adams LA, Anstee QM, Tilg H et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its relationship with cardiovascular disease and other extrahepatic diseases. Gut 2017; 66: 1138–1153

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