2014 WirkstoffWirkstoff AKTUELL AKTUELL

EINE INFORMATION DER KBV IM RAHMEN DES § 73 (8) SGB V IN ZUSAMMEN-ARBEIT MIT DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT ONLINE UNTER: HTTP:/...

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Ausgabe 5/2014

Wirkstoff AKTUELL EINE INFORMATION DER KBV IM RAHMEN DES § 73 (8) SGB V IN ZUSAMMENARBEIT MIT DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT ONLINE UNTER: HTTP://AIS.KBV.DE

Febuxostat Allopurinol ist Mittel der Wahl bei der Behandlung der symptomatischen chronischen Hyperurikämie. Daten für einen eindeutigen Vorteil von Febuxostat gegenüber Allopurinol hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit liegen nicht vor. Febuxostat sollte nur bei Unverträglichkeit von Allopurinol verordnet werden, oder wenn trotz genügender Dosierung von Allopurinol keine ausreichende Senkung des Harnsäurespiegels erreicht wird. Die hohen Kosten von Febuxostat sind zu beachten.

Indikation Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei Erkrankungen, die bereits zu Uratablagerungen geführt haben (einschließlich eines aus der Krankengeschichte bekannten oder aktuell vorliegenden Gichtknotens und/oder einer Gichtarthritis). Febuxostat ist zur Anwendung bei Erwachsenen bestimmt.

Empfehlungen zur wirtschaftlichen Verordnungsweise (1–9) Eine Hyperurikämie ohne Folgeerkrankung, wie Gicht und Urolithiasis, stellt keine Indikation für eine Arzneimitteltherapie dar. Sie ist nicht ursächlich für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen.

die Urikosurika Benzbromaron und Probenecid Mittel der Reserve. Probenecid ist schwächer wirksam als Benzbromaron. Bei der Verordnung von letzterem ist dessen hohe Hepatotoxizität zu beachten.

Eine Harnsäurespiegel senkende Therapie sollte erst zwei Wochen nach einem akuten Gichtanfall bei Patienten mit mehr als zwei Gichtanfällen pro Jahr vorhandener Urolithiasis und Gicht bekannter Harnsäure-Überproduktion (z. B. unter Chemotherapie) bereits vorhandenen Tophi gestartet werden.

Ob Febuxostat stärker oder schwächer die Harnsäure senkt als Allopurinol, ist nicht sicher zu beurteilen, da es keinen Vergleich gegen eine Behandlung mit Allopurinol gibt, bei der die Dosierung nach Wirkung bis zu 800 mg/d titriert wird. Ein Vorteil für Patienten mit Nierenfunktionsstörung aufgrund der geringen renalen Elimination von Febuxostat (10 %) konnte in einem aktuellen Cochrane-Review nicht bestätigt werden. Nach dreijähriger Nachbeobachtung von Febuxostat (80 mg/d oder 120 mg/d) und Allopu!"#$%&'()&*+&,*"#*&+"'#"-,(#.*#&/#.*!+01"*2*&1"#sichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit. Dies bestätigte eine weitere Metaanalyse direkter Vergleichsstudien: Die gegenüber Allopurinol etwas effektivere Senkung des Harnsäurespiegels unter Febuxostat schlug sich nicht in einer Reduktion klinischer Gichtsymptome nieder.

Die Harnsäurespiegel senkende Therapie soll Harnsäurespiegel von < 6,5 mg/dl bewirken. Harnsäurespiegel sollten langsam gesenkt werden, da eine schnellere Senkung mit einem höheren Risiko erneuter Gichtanfälle verbunden sein kann. Eine laufende medikamentöse Harnsäurespiegel senkende Therapie ohne gesicherte Indikation sollte beendet werden, da den relevanten Risiken der Behandlung kein therapeutischer Nutzen gegenübersteht. Arzneimittel der Wahl ist das Urikostatikum Allopurinol. Bei nicht ausreichender Wirkung sind

Daher sollte ein Wechsel auf Febuxostat nur bei Unverträglichkeit von Allopurinol, oder wenn trotz genügender Dosierung von Allopurinol keine ausreichende Senkung des Harnsäurespiegels

erreicht wird, erfolgen. Die hohen Kosten einer Behandlung mit Febuxostat sind zu beachten. Febuxostat ist bis zu zehnmal teurer als Allopurinol.

Eine Kombination von Allopurinol mit Febuxostat bei Nichterreichen von Behandlungszielwerten kann zurzeit aufgrund fehlender valider Daten nicht empfohlen werden.

Kosten

Wirkstoff

Präparat

DDD-Angaben (mg)1

Dosis (mg/Tag)2

Kosten pro Jahr [€]3

Urikostatika Febuxostat

Adenuric® 80 mg, 120 mg Filmtabletten

80

80 – 120

475,85 – 539,94

Allopurinol

Generikum, 100 mg, 300 mg Tabletten

400

100 – 300

38,98 – 47,63

Urikosurika Benzbromaron

Generikum, 100 mg überzogene Tabletten

100

100

53,55

Probenecid

Generikum, 500 mg Tabletten

1000

1000

458,37

Stand Lauertaxe: 15.09.2014 1 Nach (10); 2Dosierung gemäß Fachinformation; 3Kostenberechnung anhand des kostengünstigsten Präparates einschließlich Import; !"#"$%&'()"*+,'()$-./.$$"*0"-*123$)"4"5*650*2).-7.%"6$'#()"5*85$"-5")7"5*96-0"5*/"-:(4#'()$'!$; Weitere Angaben zu Dosierungen sind den Fachinformationen zu entnehmen. Die Kostendarstellung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.

Wirkungsweise (11;12) Febuxostat ist ein nicht purinselektiver Inhibitor der Xanthinoxidase (XO). Es hemmt sowohl die oxidierten als auch die reduzierten Formen der XO. In therapeutischen Konzentrationen hemmt Febuxostat die anderen am Purin- bzw. Pyri-

midinmetabolismus beteiligten Enzyme nicht. Febuxostat wird rasch (tmax von 1,0–1,5 h) und gut resorbiert (mindestens 84 %). Es wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren eliminiert.

Wirksamkeit (2;11;12) Der Zulassung liegen zwei randomisierte Phase-IIIStudien zugrunde, die FACT- (n = 760) und die APEXStudie (n = 1072). In beiden Studien wurde Febuxostat in den zugelassenen Dosierungen (80 mg/d und 120 mg/d) mit Allopurinol 300 mg/d verglichen. In der APEX-Studie gab es zusätzlich einen Placebo- und einen höher dosierten Febuxostatarm (240 mg/d). Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten mit Harnsäurespiegeln unter 6 mg/dl in den drei letzten monatlichen Messungen vor Studienschluss. Dieser wurde in beiden 3.42"*#&4#.*!&(%%*#&5*)46$+.(.78$+"*!4#'*#&+"'#"-,(#.& 194-'*!&*!!*"01.&:;<&='>[email protected]&A&5BCD&)EFG&H;&A&BIJKL&

MN<&='>&ON&A&5BCD&)EFG&O?&A&BIJKL&NH<&='>&OP&A& APEX) als unter Allopurinol (21 % FACT bzw. 22 % APEX) oder Placebo (0 % APEX). Während die Gichtanfallsrate unter Febuxostat 80 mg mit 22 % (FACT) bzw. 28 % (APEX) und unter Allopurinol mit 21 % (FACT) bzw. 23 % (APEX) mit der Rate unter Placebo (20 %) vergleichbar war, stieg sie unter Febuxostat 120 mg auf 36 % (beide Studien) und unter Febuxostat 240 mg auf 46 %. In beiden Studien brachen mehr I(."*#.*#&"#&2*#&5*)46$+.(.'!4QQ*#&:NO&A&)[email protected]&AR& die Therapie ab als unter Allopurinol (21 % bzw. 26 %) oder Placebo (25 %).

Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen (11;12)* Kontraindikationen S)*!*=Q-#2%"01,*".&'*'*#&2*#&T"!,+.$UU&$2*!& einen der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen Mit der Febuxostatbehandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen des akuten Gichtanfalls begonnen werden. Während des Behandlungsbeginns kann es zu einem akuten Gichtanfall kommen, weil durch die Senkung des Serumharnsäurespiegels zunächst Harnsäureablagerungen im Gewebe mobilisiert werden können. Bei Beginn der Febuxostatbehandlung wird daher eine Anfallsprophylaxe mit einem nichtsteroidalen Antirheumatikum/Antiphlogistikum (NSAR) oder mit Colchicin über mindestens sechs Monate empfohlen. Wenn es während der Febuxostatbehandlung zu einem akuten Gichtanfall kommt, darf die Behandlung nicht abgesetzt werden. Der Gichtanfall sollte mit einer individuell auf den Patienten zugeschnittenen Begleittherapie behandelt werden. Die kontinuierliche Weiterbehandlung mit Fe)46$+.(.&+*#,.&2"*&V94-',*".&4#2&W#.*#+".9.&X$#& Gichtanfällen. Bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit $2*!&2*,$=Q*#+"*!.*!&V*!E"#+4U-E"*#E&F"!2&2"*& Behandlung mit Febuxostat nicht empfohlen. Febuxostat sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten, die gleichzeitig Theophyllin erhalten. Zu Beginn einer Behandlung mit Febuxostat sollte der Theophyllinspiegel kontrolliert werden. J!1Y1.*& D3V7T*!.*& :Z& ?[?& \WJ]=%R& F4!2*#& bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Febuxostat beobachtet. Vorsicht ist geboten, wenn Febuxostat bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion zur Anwendung kommen soll. Die Anwendung von Febuxostat wird nicht empfohlen bei Patienten, die gleichzeitig mit Mercaptopurin/Azathioprin behandelt werden. Kann die Kombination nicht vermieden werden, so müssen die Patienten engmaschig überwacht werden. Um mögliche hämatologische Wirkungen zu vermeiden, wird eine Reduktion der Dosis von Mercaptopurin oder Azathioprin empfohlen.

Nach Markteinführung wurde selten über schwerwiegende allergische Reaktionen/Über*=Q-#2%"01,*".+!*(,."$#*#& )*!"01.*.[& 2(!4#.*!& das lebensbedrohliche Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute anaphylaktische Reaktionen/Schock. In den meisten Fällen traten diese Reaktionen während des ersten Monats der Therapie mit Febuxostat auf. Einige aber nicht alle dieser Patienten berichteten über Nierenfunktionseinschränkungen 4#2]$2*!&X$!(#'*'(#'*#*&S)*!*=Q-#2%"01,*".& '*'*#&B%%$Q4!"#$%G& 301F*!*& S)*!*=Q-#2%"01keitsreaktionen einschließlich Arzneimittelwirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) waren in einigen Fällen mit Fieber, hämatologischer, renaler oder hepatischer Beteiligung verbunden. Die Anzeichen und Symptome von allergischen Reaktionen/ S)*!*=Q-#2%"01,*".+!*(,."$#*#&+$%%.*#&I(."*#ten mitgeteilt werden, außerdem sollten Patienten auf solche Symptome hin streng überwacht werden. Die Behandlung mit Febuxostat sollte beim Auftreten von allergischen Reaktionen/ S)*!*=Q-#2%"01,*".+!*(,."$#*#& *"#+01%"*^%"01& Stevens-Johnson-Syndrom sofort abgebrochen werden, da ein frühes Absetzen mit einer besseren Prognose assoziiert wird. Wenn beim Patienten allergische Reaktionen/Überemp-#2%"01,*".+!*(,."$#*#& *"#+01%"*^%"01& 3.*X*#+7 Johnson-Syndrom und einer akuten anaphylaktischen Reaktion/Schock aufgetreten sind, darf die Febuxostatbehandlung bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Wechselwirkungen Vorsicht bei der Anwendung von Febuxostat zusammen mit Theophyllin (Anstieg des Theophyllinspiegels). Die Hemmung der XO durch Febuxostat kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Azathioprin und Mercaptopurin und somit zu toxischen Wirkungen führen.

* Die Informationen zu Nebenwirkungen, Risiken und Vorsichtsmaßnahmen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen.

Nebenwirkungen )[6\!*Dj*WBWVVL*i*WBWVI

Akute Gichtanfälle, Kopfschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Leberfunktionsstörungen, Hautausschlag

gelegentlich Dj*WBWVVVL*i*WBWVVI

Thyreotropin im Blut erhöht, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, verminderter Appetit, ?"9'()$#%65.)7"L* C"-7'50"-$"* d'/'03L* =()&.,3#'!4"'$L* =()9'50"&L* +.-[#$)"#'"L* Hemiparese, Somnolenz, Geschmacksveränderung, Hypästhesie, Hyposmie, Vorhof,'77"-5L* +.&2'$.$'35"5L* E
selten Dj*WBWV;VVVL*i*WBWVVVI

Panzytopenie, Thrombozytopenie, anaphylaktische Reaktion, Arzneimittelüber"72\50&'()4"'$L* C"-#()9377"5"#* =")"5L* ?"9'()$#./5.)7"L* !"#$"'!"-$"-* 122"$'$L* Anorexie, Nervosität, Tinnitus, Pankreatitis, Mundulzeration, Hepatitis, Ikterus, Leberschädigung, Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, 15!'3k0"7L* 1-%5"'7'$$"&9'-465!* 7'$* E3#'532)'&'"* 650* #Q#$"7'#()"5* =Q72$37"5L* !"5"-.&'#'"-$"-* P.6$.6##()&.!* D#()9"-9'"!"50IL* E-Q$)"7L* #()622'!"-* 16##()&.!L* follikulärer Ausschlag, blasiger Hautausschlag, pustulöser Ausschlag, Ausschlag 7'$* X6(4-"'%L* -3$"-* 435,6'"-"50"-* 16##()&.!L* 7.#"-5Mk-7'!"-* 16##()&.!L* 1&32"%'"L* Hyperhidrose Hinweise zu besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

<"'5"*A3#'#.52.##65!*53$9"50'!;

Kinder und Jugendliche

Keine Zulassung.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

+.$'"5$"5* 7'$* #()9"-"-* f'"-"5M654$'35#"'5#()-[5465!* D<-".$'5'[email protected]&".-.5("* i* TV* 7&B min): Wirksamkeit und Sicherheit bislang nicht vollständig untersucht. +.$'"5$"5* 7'$* &"'()$"-* 30"-* 7'$$"&#()9"-"-* f'"-"5M654$'35#"'5#()-[5465!>* <"'5"* Dosisanpassung erforderlich. +.$'"5$"5* 7'$* #()9"-"-* d"/"-M654$'35#"'5#()-[5465!* DS)'[email protected]+6!)@<&.##'\4.$'35* SI>* Wirksamkeit und Sicherheit nicht untersucht. +.$'"5$"5*7'$*7'$$"&#()9"-"-*d"/"-M654$'35#"'5#()-[5465!>*f6-*/"#()-[54$*C3-&'"!"50"* Daten. Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung: Empfohlene Dosis beträgt 80 mg.

159"5065!*/"'* =()9.5!"-"5*650* Stillenden

<"'5"*159"5065!*9[)-"50*0"-*=()9.5!"-#().M$*650*=$'&&%"'$;

1.

National Institute for Health and Clinical Excellence: CKS - Clinical <539&"0!"* =677.-'"#>* ?36$* @* A-6!* $-".$7"5$>* )$$2>BB(4#;5'(";3-!;64B gout#!scenariorecommendation:9. Last revised August 2012. Zuletzt geprüft: 4. Juni 2014. 2. HTA-Zentrum Bremen: Evaluation Innovativer Therapeutischer 1&$"-5.$'C"5* DEFGH1I;* E'5* G5#$-67"5$* %6-* J"9"-$65!* 5"6"-* 1-%5"'7'$$"&* )'5#'()$&'()* 0"#* 4&'5'#()"5* K3-$#()-'$$#>* J"9"-$65!* C35* Febuxostat zur Behandlung der chronischen Hyperurikämie bei E-4-.5465!"5L* 0'"* /"-"'$#* %6* 8-.$./&.!"-65!"5* !"M:)-$* )./"5>* )$$2>BB999;)$.;65'@/-"7"5;0"B62&3.0#B"C'[email protected]"9"-$65!N K"/6O3#$.$NPQ2"-6-'4RSTR1U7'"NFV;[email protected];20M;* =$.50* X65'* YVWW;* Z6letzt geprüft: 4. Juni 2014. 3. Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin: Leit&'5'"*@*P[6\!"*?'()$.5M[&&"*650*S)-35'#()"*?'()$*'5*0"-*).6#[-%$&'()"5* F"-#3-!65!>* )$$2>BB999;.97M;3-!B62&3.0#B$ON#%&"'$&'5'"5BV][email protected]&N =WNS)-35'#()"N?'()[email protected]];20M;* =$.50>* YVV^;* Z6&"$%$* !"2-:M$>* U;* Juni 2014. 4. National Institute for Health and Clinical Excellence: Febuxostat for the ma5.!"7"5$*3M*)Q2"-6-'(."7'.*'5*2"32&"*9'$)*!36$>*999;5'(";3-!;64BH1W_U;* NICE technology appraisal guidance 164. Issued December 2008. ReC'"9*0.$"*16!6#$*YVWW;*Z6&"$%$*!"2-:M$>*U;*X65'*YVWU; ];** `."4.9.*`L*H37'0.*PL*134'*H*"$*.&;>*=6(("##M6&*$-".$7"5$*3M*-"M-.($3-Q* gout using combined therapy consisting of febuxostat and allopurinol in .*2.$'"5$*9'$)*()-35'(*-"5.&*M.'&6-";*G5$"-5*`"0*YVWUa*]T>*[email protected]_WY;

_;** K.-6c6"*dGL*E)$"#).7'@1M#).-*1L*e'"/"*f*"$*.&;>*1*#Q#$"7.$'(*-"C'"9*.50* 7"[email protected]&Q#'#*35*$)"*#.M"$Q*.50*"M\(.(Q*3M*M"/6O3#$.$*C"-#6#*.&&326-'53&* in chronic gout. Semin Arthritis Rheum 2013; 43: 367-375. g;** `:)&/.6"-*JL*=()7'0$*?>*?'()$7'$$"&;*G5>*=()9./"*8L*+.MM-.$)*A*DP-#!;I>* Arzneiverordnungs-Report 2013. Berlin, Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2013; 609-613. ^;** d3C"*JdL*J.--35#*hL*F"C"-4.*1L*=5'0"-*<`>*8-.$"@&39"-'5!*$)"-.2Q*M3-* gout: focus on febuxostat. Pharmacotherapy 2010; 30: 594-608. 9. Tayar JH, Lopez-Olivo MA, Suarez-Almazor ME: Febuxostat for treating chronic gout. Cochrane Database Syst Rev 2012; 11: CD008653. 10. GKV-Arzneimittelindex im Wissenschaftlichen Institut der AOK (WIdO): Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information DAG`AGI*DP-#!;I>*15.$37'#()@$)"-.2"6$'#()@()"7'#()"*<&.##'\4.$'35*7'$* Tagesdosen. Amtliche Fassung des ATC-Index mit DDD-Angaben für Deutschland im Jahre 2014. Berlin: DIMDI, 2014. 11. Berlin-Chemie Menarini: Fachinformation "Adenuric®". Stand: Februar 2014. 12. EMA: Adenuric® European Public Assessment Report (EPAR): http:// 999;"7.;"6-32.;"6B03(#B"5N?JB03(67"5$N&'/[email protected]+6/&'(N .##"##7"5$N-"23-$B)67.5BVVVgggBeS]VVVYW^W];20M;* =$.50>* Y^;* `.'* 2008. Zuletzt geprüft: 4. Juni 2014.

© Wirkstoff AKTUELL ist eine Information der KBV in Kooperation mit der ARZNEIMITTELKOMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

Stand: 19.08.2014

Literatur